作为河南中山大学医科附属机构落地。建院初期，仅有50张床位和28名医护人员，主要是依靠基础医疗设施开展教学工作和诊治常见病症。
在医疗资源匮乏的环境下，医护人员坚守岗位、履职尽责，就诊患者多为本地群众。当时的医院规模较小，仅能勉强维持日常运转。
早期发展阶段，医院始终面临的困境，设备更新难以推进，但艰苦的条件也磨炼出医疗团队坚韧不拔的品格。
1930年，医院随院校升级为医学院。次年，增设内科、外科门诊，床位数量略有增加。
此后，医院开始慢慢地细分专科，引入基础诊疗仪器辅助诊断常见病。当时的患者仍以周边乡村群众为主，医护人员在临床实践中不间断地积累经验，为医院后续发展奠定了坚实基础。
1942年，医院更名为国立河南大学附属医院。战乱期间，医院辗转迁移至陕西等地，从始至终坚持开展防疫和急救工作。当时以临时帐篷作为病房，主要诊治伤兵和传染病患者，床位保持在百张左右。
战时环境下，资源整合成为医院存续的关键。医院在辗转流动中艰难维持运营，积累的战时医疗经验也为后期扩张发展提供了助力。
1952年，医院更名为河南医学院附属医院，床位数量增加数百张，专科进一步细分，增设了儿科、妇科等科室。随着抗生素的引入，医院感染控制水平明显提升，就诊患者数量逐渐增多。
这一时期，医院格外的重视医学教学工作，着力培养本地医学生，逐步形成稳定的医疗教学团队。门诊服务范围覆盖开封周边区域，偶尔接收外地转诊患者。
1958年，医院迁至郑州，并合并两家本地医疗单位，资源配置得到大幅提升。
此后，床位数量迅速增加，医护人员队伍不断扩充，新址新建了多层诊疗建筑，增设手术室、实验室等功能区域。医院服务范围扩展至郑州及周边城市，门诊量实现大幅提升。
这次迁址成为医院发展的重要转折点，推动医院从区域医疗点逐步向中原地区医疗中心迈进。
1962年，医院正式定名为河南医学院第一附属医院。这之后，院内专科分类更加细化，医院引进CT机等先进设备，诊断水平明显提高，可开展阑尾切除等各类常规手术，患者来源逐渐覆盖全省。
床位利用率持续提升，医院在河南省医疗领域的影响力慢慢地加强，医护人员队伍进一步壮大，科研工作也逐步起步。
1985年，随院校更名，医院更名为河南医科大学第一附属医院。此时，医院专科数量扩展至几十个，床位突破千张，采购超声波机等设备辅助心脏、腹部疾病诊断。
医院加快人才引进步伐，积极吸纳外省专家，发展模式从单纯临床诊疗向医疗、教学、科研相结合转变，患者来源更广泛，行业声誉不断提升。
2000年，郑州大学合并河南医科大学，医院更名为郑州大学第一附属医院（现用名）。医院床位从一千多张持续扩充，引入数字化诊疗系统，提升挂号就诊效率。患者开始跨省就诊，医院同步规划建设大型诊疗建筑以应对日渐增长的就医需求，进入快速扩张发展阶段。
2001年，医院建成河南省内顶级规模的现代化病房大楼，硬件设施实现跨越式提升。
大楼配备中央空调、监护仪等先进设备，床位新增数百张，可开展等高水平难度手术，吸引了大量重症患者就诊。医护人员队伍持续壮大，博士、硕士占比逐步的提升，医院在中部地区医疗领域的影响力显著增强。
2008年起，医院推动并购周边医疗资源，新建分院区，床位数量突破五千张，引入MRI等高端设备，可开展肿瘤、心血管疾病等疑难病症诊治。
医院形成多院区布局，员工数量突破万人，年门诊量持续攀升，慢慢地发展成为全国重要的医疗服务集散地之一。
2012年，新病房楼投入到正常的使用中，医院服务能力进一步扩容，建成多功能手术室并开展微创手术，床位再增一千张。医院在肾移植遗传诊断等领域实现技术突破，填补省内有关技术空白。
便捷的交通吸引大量患者乘坐高铁就诊，高峰时段就诊排队从凌晨开始。医院行业影响力持续扩大，同时也面临着较大的运营压力。
2016年，郑东院区正式开业，占地数百亩，床位规模接近万张，重点发展机器人手术、3D打印辅助诊疗等前沿技术。
至此，医院形成“一院多区”发展格局，设有120个科室、279个病区，员工数量达1.5万人。临床医学学科入选“双一流”建设学科，等领域技术水平处于国内领头羊，吸引周边省份大量患者就诊。
到2024年，医院总占地871亩，五个院区相互连通、功能互补，各院区有明确的专业侧重。全院床位达1.3万张，日均手术量超800台，诊疗范围覆盖从普通感冒到小肠移植等各类病症。
医护人员队伍中，博士2000余人、硕士3000余人，33人享受国务院特殊津贴。便捷的交通是医院吸引全国患者的重要优势，依托郑州发达的高铁网络，5小时内可直达136座城市。
郑州高铁网络辐射全国，地铁线路直达院区，偏远地区患者可快速抵达，大幅节省就医时间。在重症诊疗领域，医院的六种技术成熟，肾移植成功率达到国际领先水平，可通过3D打印、机器人手术等技术开展梗阻等病症诊治。
2021年，医院医疗收入达218亿元，月均收入18亿元、日均收入6000万元，收入主要来自于门诊、住院及手术服务，支撑着1.5万名员工的薪资发放。
医院经营成本较高，一方面需要通过引进整建制科室等方式吸纳优质医疗人才，人力成本压力显著；另一方面，大型医疗设施采购及维护费用高达上千万元，消毒、设备维修等日常经营成本持续投入。
同时，医院药品支出规模较大，4万余名住院患者的特效药供应需要稳定保障。院区扩建等基建项目投资周期长、资金需求量大。2021年，医院总支出208亿元，结余10亿元用于应急保障和技术升级，看似收入可观，实则运营压力较大。
医院门诊量常年处于高位，2023年达938万人次，日均4.47万人次；2024年突破千万人次，年出院患者91万人次、年手术量42万台次。全院占地面积相当于120个足球场，就诊高峰时段患者流量堪比春运。
为应对就诊需求，院区走廊曾临时加床，医护人员常需承担12小时高强度值班，部分患者凌晨3点就前往医院排队挂号。医院虽通过医联体远程诊疗等方式分流患者，但效果尚未完全显现。
凭借庞大的床位规模和门诊量，医院被称为“全球最大医院”，目前尚无同类机构可匹敌。
